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我们一起来捉妖贴吧:2019-05-17荷葉生物堿成分及其調脂機制研究進展

一起来捉妖免费辅助 www.rpcap.icu  要:荷葉Nelumbo nucifera是《本草綱目》記載具有調脂減肥功效的藥材。荷葉生物堿是從荷葉中提取的生物堿類活性物質,具有抑菌、調脂、止痙等多種功效。近年來因肥胖引發的健康問題受到高度重視,因此荷葉生物堿的調脂減肥功效成為研究熱點。對荷葉生物堿的成分、調脂機制及其在藥品開發中的應用進行綜述,為荷葉生物堿調脂產品的開發及調脂機制的深入研究提供參考。

 

 
 

荷葉是蓮科蓮屬水生植物蓮藕Nelumbo nucifera Gaertn. 的干燥葉,主產于湖北、江蘇、浙江等地[1],2002年被衛生部列為藥食同源食品。中醫認為荷葉性辛涼,味苦、微咸,具有升發清陽、止血利水、清暑利濕、清心去熱等作用[2]?!侗靜莞倌俊芳竊兀骸昂梢斗?,令人瘦劣,單服可消陽氣浮腫之氣”。現代醫學認為,荷葉中具有生物活性的物質主要是黃酮類和生物堿類,其中荷葉生物堿具有抗衰老、抗氧化、抑菌、調脂減肥、清除自由基等多種活性[3-6]。

肥胖與高血脂糖尿病、動脈粥樣硬化等多種心腦血管疾病密切相關。荷葉作為具有悠久歷史的調脂佳品,被廣泛應用于藥品和輔助調血脂保健品中。不少學者對荷葉生物堿的調脂功效進行了一些探索,但對其調脂機制尚無系統研究。因此本文對荷葉生物堿成分和可能的調脂機制及其在藥品開發中的應用進行綜述,以期為荷葉生物堿調脂產品的開發及調脂機制的深入研究提供參考。

1  荷葉生物堿成分及其分類

荷葉生物堿自20世紀中后期起陸續從荷葉中被發現。1961年,荷葉堿(nuciferine)、蓮堿(roemerine)、O-去甲基荷葉堿O-nornuciferine,也被稱為N-甲基巴婆堿[7]3個單體成分在荷葉中首次被發現[8]。截至目前,從干燥荷葉和荷葉汁液中發現的生物堿單體共27種,按照生源途徑結合化學結構類型分類,可將它們歸為苯丙氨酸和酪氨酸系生物堿中的異喹啉類,根據異喹啉或四氫異喹啉母核上連接基團的不同,又可將其細分為原阿樸啡類、阿樸啡類、氧化阿樸啡類、去氫阿樸啡類、單芐基異喹啉類、雙芐基異喹啉類和其他類,典型結構式見圖1,名稱及取代基見表1,主要還有荷花堿; 甲基蓮心堿;蓮心堿;異蓮心堿;蓮心季銨堿;N-甲基荷葉堿等等。荷葉生物堿化學結構的多樣性使得其具有廣泛的生物活性,對化學結構進行總結分類有利于探索新的活性,為該類化合物在人工合成和臨床應用等方面的研究提供理論依據。

2  荷葉生物堿的調脂機制

荷葉是古籍明確記載具有調脂功效的藥材。現代藥理學證明,荷葉中的生物堿是降低高脂血癥大鼠血脂和體質量的主要有效成分[22-25]。用荷葉總生物堿連續ig給予高脂血癥大鼠40 d,以陽性藥物辛伐他汀為對照,發現大鼠血脂及體脂水平、Lee’s指數都出現不同程度的下降,接近對照組水平[26]。荷葉生物堿鹽對高脂血癥大鼠也有顯著調脂效果[27]。Jong[28]通過實驗發現,荷葉生物堿類物質能顯著抑制脂肪細胞分化和胰脂肪酶活性,其中抑制作用最強的是芐基異喹啉生物堿,既能抑制脂肪積累,也能減少脂肪吸收??杉梢渡錛钅艽傭喔齜矯娣⒒擁髦π?,包括抑制脂類合成和吸收、抑制細胞增殖和分化、與蛋白質相互作用等,見圖2。

2.1  與脂類相互作用

袁洋[29]通過SD大鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型研究發現荷葉生物堿能通過調節能量代謝紊亂及機體脂質代謝,緩解脂質過氧化損傷和氧化應激,從而抑制大鼠炎癥反應、肝臟脂肪性病變和膠原沉積,對大鼠NAFLD有一定治療作用。荷葉生物堿可以在人體腸壁上密集排布,形成一層脂肪隔離膜,防止脂肪堆積和吸收,使人體對油膩食物產生反感,主動減少攝入[30]。芐基異喹啉類生物堿可以抑制脂肪積累和吸收,其他類生物堿則是側重于抑制脂肪吸收[28,31]。韓曉等[32]通過體外細胞培養實驗探究荷葉堿(1)的調脂機制,研究結果發現其可能通過降低膽固醇酯酶的活性、抑制膽固醇合成及增加低密度脂蛋白受體來發揮調脂作用。

2.2  與細胞相互作用

劉曉琴[33]研究發現荷葉生物堿提取物可將前脂肪細胞3T3-L1分裂期阻滯在G0/G1期,使細胞推遲進入S期,能有效抑制3T3-L1細胞增殖和分化,減少細胞中脂肪滴的積累。其中O-去甲基荷葉堿(7)可將細胞阻滯于G0/G1期,荷葉堿和N-去甲基荷葉堿(8)可將細胞阻滯于S期,巴婆堿(4)可將細胞阻滯于G2/M[34]。荷葉生物堿對3T3-L1細胞增殖的抑制作用具有濃度和時間依賴性,隨著質量濃度的增加和作用時間的延長,其抑制率也呈上升趨勢[9]。4種生物堿單體促進細胞凋亡的活性為8471[34]。番荔枝堿(2)和鵝掌楸堿(13)也能明顯抑制3T3-L1細胞分化成脂肪細胞,原因可能是其具有亞甲二氧基結構[28]。此外,原荷葉堿(26)和O-去甲基荷葉堿(7)能顯著增加3T3-L1細胞分化為成熟脂肪細胞時的葡萄糖消耗,這可能利于血糖平衡和調脂[35]。而在肝癌HepG2細胞中,荷葉堿能調節PAS結構域絲/蘇氨酸激酶(PASK)與脂質代謝相關基因的表達水平,可有效減少脂肪積累,提示荷葉堿有治療NAFLD的潛能,且該過程與PASK相關基因的表達水平密切相關[36]。另外,荷葉堿可以通過關閉鉀ATP酶(K-ATP)通道刺激胰島和大鼠胰島素瘤INS-1E細胞分泌胰島素[37],從而增加能量消耗。

2.3  與蛋白相互作用

胰脂肪酶的本質是一種酸性蛋白分子,在空間上存在折疊結構,這種結構易形成縫隙和小空穴,使得荷葉生物堿中的小分子可能進入并與胰脂肪酶結合,造成胰脂肪酶結構及其所處微環境的改變,從而加速能量消耗和脂質代謝、抑制碳水化合物和脂質的吸收,最終顯著降低高脂血大鼠的體質量和血清中三酰甘油、總膽固醇的含量[38-39]。胰脂肪酶卵黃抗體可與胰脂肪酶特異性結合而抑制其活性,牛夢憲等[39]研究發現,荷葉生物堿提取物能增強胰脂肪酶卵黃抗體對胰脂肪酶的抑制作用,且效果呈濃度依賴性。有研究表明,荷葉生物堿能通過活化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路,改善成熟脂肪細胞中的糖脂代謝,這可能是荷葉生物堿發揮調脂減肥作用的生物學基礎[35,40]。用荷葉堿和原荷葉堿(26)處理胰島素抵抗性成熟脂肪細胞后,AMPK磷酸化和葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)表達水平均顯著增強,導致葡萄糖攝取增加、脂質積累減少,說明AMPK信號通路可能參與了阿樸啡類生物堿抑制脂肪生成的過程[41]。有研究表明,在一定范圍內,5-羥色胺(5-HT)受體的活性越高,越容易產生厭食感和飽腹感[42],Munusamy[43]實驗證明荷葉堿和蓮堿(3)能活化選擇性5-HT2A受體,其中蓮堿對5-HT2A受體的選擇性優于5-HT1A、D1D2受體,這是因為蓮堿與5-HT2A受體結合位點的幾個關鍵殘基之間存在更強的氫鍵和偶極-偶極相互作用,提示荷葉堿和蓮堿能通過活化5-HT受體而降低食欲、減少攝食,從而達到調脂目的。Zhang[44]認為荷葉堿能通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR/過氧化物酶體增殖物激活受體輔激活因子PGC1α)通路,改善高脂飼料聯合鏈脲佐菌素誘導的2型糖尿病小鼠體內的脂質分布,從而降低肝臟的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和脂肪滴數量,減少肝脂肪變性。

3  荷葉生物堿調脂功能的應

荷葉生物堿的調脂功能可輔助治療多種心血管疾病,如動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等,已被用于多種復方制劑。通脈降脂片是收載于《衛生部藥品標準》的用于治療高脂血癥的中成藥,熊登科等[45]用反相高效液相色譜法測得其荷葉堿質量分數為2.42 mg/g。降脂寧顆粒主要用于調血脂、軟化血管,范成太等[46]用高效液相色譜法測得其荷葉堿質量分數為0.41 mg/g。荷丹顆粒是由荷葉、丹參等5味中藥組成的用于治療痰濁夾瘀引起的高脂血癥的中成藥,朱良輝等[47]用高效液相色譜法測得其荷葉堿質量分數為0.23 mg/g?;じ吻逯帕J怯珊梢?、澤瀉等5味藥材組成的中藥復方制劑,具有活血調脂的功效,可用于治療高脂血癥和非酒精性脂肪肝,研究發現其能顯著降低血脂水平,預防和改善炎癥損傷及脂肪變性,有效抑制肝臟脂質沉積以及調節血脂代謝紊亂[48],用薄層色譜法測得其荷葉堿質量分數為0.15 mg/g[49]。糖脂清是由桑葉、荷葉等多種中藥材組成的方劑,具有化瘀消痞、升清降濁的功效,可用于治療糖尿病前期糖脂代謝紊亂[50]。糖脂清復方在臨床上表現出良好的調脂、降血糖效果[51],在高效液相色譜條件下,Li[52]采用色譜指紋圖譜法測定糖脂清復方中荷葉堿質量分數為1.75 mg/g。脂脈康膠囊是《中國藥典》2015年版收錄的以荷葉為主要成分之一的中成藥,有調血脂、通血脈、益氣血等功效,臨床上用于治療高血脂癥、動脈硬化癥等疾病。

4  結語

大多數化學合成的調脂藥物(如利拉魯肽)都作用于神經系統,使機體產生飽腹感或厭食感而達到調脂減肥效果。所以在藥物發揮調脂作用的同時,也會帶來頭暈頭痛、焦慮不安、惡心嘔吐等多種副作用,甚至對人體造成嚴重損害(如阿米雷司)。而同樣具有調脂作用的荷葉生物堿目前未見明顯不良反應,它具有天然綠色、來源廣泛、成本低廉、無毒副作用等諸多優勢,是更為優良的減肥藥來源。

荷葉作為我國一種藥食兩用的植物,不僅價格低廉、資源豐富,而且具有廣泛的生物活性。大量研究表明,荷葉中生物堿的提取分離技術正日趨成熟,但提取率較低、成本高昂、不適用于工業化生產等問題亟待解決。荷葉中生物堿類物質的其他生理活性未得到有效利用,如抑菌、抗免疫缺陷病毒(HIV)等,產品加工方式也非常粗淺單一,大多被制成茶葉或以粉末入藥。究其根本原因還是荷葉中生物堿的含量較低,純品價格昂貴,給開發利用造成阻礙。所以應致力于荷葉生物堿合成,通過基因工程改良遺傳性狀或是通過人工合成擴大來源,提高荷葉生物堿的產量,以用于深度研發荷葉調脂產品,使更多高脂人群受益。

參考文獻(略) 

來  源:程婷婷,原新博,惠小涵,柯衛東,郭宏波. 荷葉生物堿成分及其調脂機制研究進展 [J]. 中草藥, 2019, 50(8):1998-2003.

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